Corre l'anno 1912.
Con gli Stati Uniti che stanno emergendo come una potenza mondiale, la città volante di Columbia è un simbolo potente di ideali americani, lanciato in pompa magna fra le acclamazioni di un pubblico affascinato.
Il fondatore Zachary Hale Comstock (autonominatosi "il Profeta"), decide di intromettersi in affari delicati e dopo esser stati ripudiati dal Governo americano, proclama la secessione di Columbia dagli Stati Uniti, con la città che scompare tra le nuvole. La sua ubicazione è sconosciuta. Il più grande successo nella storia americana è scomparso senza lasciare traccia.
Booker DeWitt, un detective alcolizzato e accanito giocatore d'azzardo, con un passato burrascoso e un congedo forzato dall'agenzia di Pinkerton, si ritrova suo malgrado nella città fluttuante di Columbia per via di un regolamento di conti che lo porta a cercare e a riportare a New York una giovane donna di nome Elizabeth, imprigionata da Comstock a Columbia sin dall'infanzia e sorvegliata da una misteriosa e sanguinaria creatura alata di nome Songbird.