Il gioco è ambientato un mese dopo gli avvenimenti di Infamous: il protagonista del primo gioco, Cole McGrath, incontra Kuo, agente del NSA e collega di John, che convincerà lui e Zeke Dunbar a partire per New Marais per incontrarsi con Wolfe, uno scienziato che ha costruito un macchinario in grado di amplificare i poteri di Cole in modo da poter sconfiggere la "Bestia"(entità annunciata alla fine di Infamous).
InFamous 2 si apre con una massiccia esplosione nella città di Empire City che segna la nascita di un nuovo nemico: "La Bestia". Dopo essere stato sconfitto dalla Bestia, Cole scapperà dalla città e raggiungerà New Marais. Scappando, il protagonista verrà a sapere che la "Bestia" ha distrutto Empire City e si sta dirigendo verso la costa per annientare tutto ciò che incontra.